世界トップレベル研究拠点（WPI）慶應義塾大学ヒト生物学-微生物叢-量子計算研究センター(Bio2Q)は以下のとおり公開セミナーを開催いたします。慶應義塾関係者の方であれば、どなたでもご参加いただけます。

ユビキチン化は真核細胞においてタンパク質の安定性、相互作用、局在を調節する。600種以上のE3リガーゼがユビキチン化の特異性を決定しており、これらは創薬における標的タンパク質分解戦略の中核をなす。受容体を標的とする膜貫通型E3リガーゼは、細胞外シグナルが細胞質内のユビキチン化を調節し、発生・代謝・免疫に影響を与えるため特に興味深い。膜貫通型E3リガーゼが発達や生理機能において重要な役割を果たすにもかかわらず、膜に埋め込まれた形態の構造情報は得られていない。

低温電子顕微鏡法（クライオ-EM）の近年の進歩により、膜タンパク質を不安定性や構造的多様性の課題を克服し、ほぼ天然環境下で原子レベルに近い解像度で可視化できるようになった。クライオ-EMと生物物理学的・機能的研究を組み合わせることで、我々は2つの膜貫通タンパク質MEGF8とMOSMO、および細胞内RINGファミリータンパク質MGRN1からなるE3リガーゼ複合体の構造を決定した。このMEGF8-MOSMO-MGRN1（MMM）複合体は、形態形成シグナルを伝達するGタンパク質共役受容体であるSmoothened（SMO）をユビキチン化することでHedgehogシグナル伝達を抑制する。MMM複合体内の長いヘリックスはSMOと結合し細胞質内に伸長し、活性化されたRINGドメインを細胞膜直下に正確に位置付ける。このMEGF8-MOSMO-MGRN1（MMM）複合体は、形態形成シグナルを伝達するGタンパク質共役受容体であるSmoothened（SMO）をユビキチン化することで、ヘッジホッグシグナル伝達を抑制する。MMM複合体内の長いヘリックス構造はSMOと結合し、細胞質内に伸長することで活性化RINGドメインを細胞膜直下に正確に位置付ける。この構造によりSMOの細胞質面がユビキチン化され、一次繊毛におけるSMOの発現量が減少するとともに、発生過程におけるシグナル伝達が精密に制御される。本研究は受容体型E3リガーゼの組み立てにおける基本原理を解明するとともに、MEGF8変異がヒトにおいて複雑な多臓器先天異常を引き起こすメカニズムを説明している。