プロテオームの機能的完全性は、タンパク質の合成、フォールディング、輸送、分解を統合し、細胞および個体の恒常性とレジリエンスを維持する「プロテオスタシス・ネットワーク（Proteostasis Network：PN）」の動的な構造によって支えられています。

後生動物では、プロテオスタシスは細胞非自律的なコミュニケーションを介して全身的に調節されています。例えば、感覚ニューロンは神経ペプチドシグナル伝達を利用して個体全体の熱ショック応答を制御し、誤って折りたたまれた凝集しやすいタンパク質に対する各組織の防御反応を同調させます。
老化の過程では、生殖系列から体細胞へのシグナル伝達によってプロテオスタシスの崩壊がプログラムされます。このとき、熱ショック遺伝子座に抑制性クロマチンがエピジェネティックに形成されることで、ストレス応答性の転写プログラムが抑制されます。

この加齢依存的なプロテオスタシスの崩壊は、プロテオームの約3分の1に及ぶ広範なコンフォメーション変化を引き起こし、全身の組織においてタンパク質の溶解性、凝集、存在量に影響を及ぼします。こうした構造変化は生理的老化に特有のものではなく、温度感受性タンパク質や、伸長したポリグルタミン鎖を発現する疾患モデルでも観察されます。